口服固体制剂 (OSD) 处方开发早期阶段的五大隐藏风险
口服固体制剂 (OSD) 早期开发从根本上来讲是十分复杂的，在这个阶段针对处方作出的决策都可能产生深远的影响。某些决策看似足以制备用于首次人体临床试验 (FIH) 的功能性药品，但当涉及工艺可放大性、稳定性或监管审查时，这些决策可能在后期阶段导致药物开发项目无法顺利推进。
了解哪些环节可能存在隐藏风险，有助于团队避免可预防的延迟、减少重复工作，并保持药物开发持续进行。
约 40% 的上市药物及近 90% 的在研候选药物存在水溶性差的问题，这可能会影响到生物利用度和治疗效果 (《中国药理学报》英文版，第 5 卷第 5 期，442-453 页）)。
以下内容从五个方面阐释了早期决策可能埋下的长期风险，以及如何从一开始就进行有效规划的实用方法。
1. 忽视原料药 (API) 的复杂性
风险:
不稳定、水溶性差或性质易变的原料药,可能在无形中影响处方的开发。如今，很大一部分在研化合物面临溶解度或生物利用度问题，据估计，面临这些问题的在研化合物占比高达 90%。若未在早期开发阶段深入了解原料药的理化性质，开发者可能无法选择最优的辅料或递送策略，导致药物的性能欠佳或无法进行工艺放大。
机遇:
通过加速稳定性建模、计算机模拟筛选、机器学习指导的处方开发工具等表征和预测原料药行为特征的技术，可帮助确定改善溶解度和生物利用度的策略。这些技术并非可以直接预测溶解度，而是帮助开发者做出更明智的处方选择，既能节省宝贵的原料药，又能减少实验阶段的试错成本。
2. 选择错误的剂型
风险:
剂型的选择会影响整个开发路径。尽管早期开发阶段的剂型选择通常根据临床试验需求来确定，但如果不考虑长期需求，如患者群体、市场准入或预期给药途径，可能导致后期开发阶段需要重新设计处方或开展桥接研究。
机遇:
根据明确定义的目标产品质量概况 (TPP) 制定处方策略，有助于团队权衡短期可行性与长期适用性。计算机模拟工具可进一步支持评估基于原料药特性、预期药代动力学及生产技术的处方策略。
据估计，临床试验失败的原因 40% 至 50% 与药物疗效相关，这通常与处方问题有关，例如稳定性差或药物与辅料的相容性不高 (《中国药理学报》英文版，第 12 卷第 7 期，3049-3062 页)。
4. 低估监管和稳定性因素
风险:
早期开发阶段的处方决策直接影响在新药临床试验申请 (IND) 过程中提交的化学、生产与控制 (CMC) 数据的质量与完整性。选择辅料时不考虑其监管状态，或者未能预判处方在国际人用药品注册技术要求国际协调会 (ICH) 稳定性条件下的表现，都可能导致开发延误或在中途需要重新调整处方。
机遇:
借助数据驱动算法的加速稳定性建模等工具，有助于预测药品的保质期和储存要求，减少不确定性，让监管团队在提交 IND 申报材料时减少纰漏。
5. 孤岛思维与短期决策
风险:
即便设计精良的处方，若以孤岛思维指导开发过程，也可能会遭遇问题。有关剂量强度、包装形式或辅料使用的选择，看似无关紧要，却可能与临床包装、供应链限制或商业化生产目标产生冲突。
机遇:
在处方开发早期听取不同职能部门的意见，有助于确保分析、监管、临床和生产等各环节相关人员达成共识。能够模拟压缩行为、稳定性或药代动力学的预测建模平台，通过清晰呈现开发各环节的情况，有助于制定更全面的规划。
为药物开发奠定更坚实的基础
早期开发阶段的处方设计不仅仅是一个技术里程碑，更是一个战略性的转折点。处方设计团队如果能广纳意见，就能够降低风险、节约资源，并为新药上市开辟一条更清晰的路径。
在早期开发阶段就采用数字建模和平台技术，并听取不同职能部门的见解，可以制定出更具韧性的处方策略，这一策略既有助于科研工作的开展，也能为项目的长期成功提供支持。
