影响罕用药开发的因素和障碍

分类|小分子药物

根据美国食品药品监督管理局 (FDA)，“2020 年，提交给罕用药开发办公室的罕用药认定申请和罕见儿科疾病认定申请的数量创历史新高。”仅在美国就有 2,500 多万名罕见病患者，罕见病是指患者数量少于 20 万人的疾病。据估计目前全球有 7,000 多种罕见病，但只有 5% 罕见病的疗法获得了批准。显然，大量医疗需求尚未满足，需要利用新药物分子或再利用的药物分子来开发疗法。到 2024 年，罕用药市场规模预计将达到 2,620 亿美元，加上临床研究费用的税收减免和延长产品独占期保护等激励措施，罕用药申办者在罕见病领域进行投资是可行的。

即使政府支持且监管机构致力于促进采用现代化的技术进行罕用药申请审核，市场增长潜力巨大，有时也不能保证快速审批。鉴于药物开发的平均成本至少为 3 亿美元，罕见病新疗法的申办者需要制定策略，在加快开发进程的同时增加获批几率。

妨碍快速获批的不利因素及其预测方法

项目某部分的延迟会对整个项目产生更大影响，导致临床试验在启动或后续开展时出现财务问题。当您的团队暂时未从事开发活动时，特别是当您与其他供应商协调时，管理费用仍在产生。

因此避免延误极其重要。延误通常由两类不利因素造成：

不利因素 1：临床需求带来的处方挑战

在罕用药早期开发阶段，可能影响项目顺利进行的一个典型挑战就是缺乏一个有效且稳定的处方。

• 您的开发项目是发现新原料药 (API)，还是再利用其他适应症药物？
• 如果是开发口服固体制剂，那么用药频率是多少？每次服用剂量是多少？
• 是否需要针对不同患者提供特定处方？“一刀切”的处方是否合适？

这些问题的答案将影响原液和制剂的开发策略。再利用的药物分子可能有处方设计记录，能够加快开发进程，但新原料药需要从头开始进行化学和处方开发。临床试验供应需求起初可能较小，I 期临床试验阶段能够使用与阶段情况相适应的简单处方，但随着数据的出现，处方会变得更加复杂。原液和制剂需要进行工艺放大研究和最终工艺验证，以此构建完善详实的 CMC 文件包供监管机构审查。

不利因素 2：由于项目时间紧迫，罕用药开发所需的 CMC 活动不得不仓促完成

罕用药的开发时间通常比较紧迫，部分原因是需要提供新药来满足未满足的医疗需求以及需要利用精简的审查流程。虽然申办者希望尽快走完审批流程，但这意味着要冒险推进开发活动，这些活动通常根据临床疗效来指导接下来的 CMC 活动。

例如，半自动灌装的瓶装口服原料药适合部分 I 期临床试验，然而这种工艺无法针对商业化生产进行放大和控制。相反，如果是使用普通容器密封系统的简单无菌灌装西林瓶，I 期至 III 期临床试验阶段能使用同样临床规模的自动化灌装线，并能使用工艺验证方案。

此外，药物不仅要治愈/治疗疾病，而且必须具有最高的 CMC 质量。当您开始从 I 期临床试验阶段过渡至商业化阶段的工艺放大，对原液和制剂生产工艺的调整几乎是不可避免的。

申办者也可能会发生变化，特别是当某一个研究者发起的开发项目随后被小型或大型制药公司接手时情况尤为如此。发生此类变化和转移时，保留并跟踪项目开发记录非常重要。

出现其中一种或两种不利因素都会增加完整 CMC 文件包的开发难度，从而延迟获批。监管机构期待收到完整的 CMC 文件包。从处方需求到制药需求——您的原液和制剂项目中不能漏掉任何一环。

罕用药开发：是否需要外包

最后要考虑的是决定是否要将罕用药项目部分或全部外包。无论您选择何种剂型，开发简单的临床试验材料路径都不容易。大型和小型制药公司通常会将其罕用药开发过程中的步骤外包给专门从事原液、制剂、包装和分发的 CDMO。罕用药开发者的传统做法是外包给多个供应商。

虽然将项目外包给多个供应商在理论上说得通，但在实践中，这种方式协调性差且具有挑战性。为什么？因为罕用药开发者要全权负责协调多个 CDMO 之间的沟通。多个 CDMO 的流程当然不一致。例如，制剂供应商可能在收到另一个供应商的原液后才开始自己这部分的生产活动，而装运日期/收货日期出现任何意外或变动都是申办者的责任。此外，各个 CDMO 和供应商可能位于不同地区，对罕用药开发者来说语言差异和时区差异又是另外的问题。除了地理上的挑战和地区差异，罕用药开发者还要面对监管指南、进口规则和税务问题。如果有一个供应商能够应对上述所有挑战，通过快速的响应和协调的团队来调整不同工厂之间的活动，药物申办者就能更加顺利地推进项目。

寻找能够平衡好各方面因素的 CDMO

在一众 CDMO 中，找到能够平衡好开发、CTM 生产和商业化的单一供应商正成为了更为明智的选择。合适的单一供应商拥有多种能力和技术专长，可以意识到您罕用药开发过程的每个方面都很重要。对于这些复杂的药物，没有放之四海而皆准的方法，具备正确专业知识的 CDMO 能够为您的罕用药提供更好的指导，帮助您取得临床试验成功和商业化成功。CDMO 应该有利于：

• 降低药物开发成本、CTM 生产成本和管理费用；
• 提高注册申报能力；
• 加快从临床到获批的进程；
• 最重要的是，开发满足患者需求的药品。