提升您原料药 (API) 的开发水平：外包前需要考虑的三个步骤
April 06, 2022 (阅读时间：10分钟)
简化您的 API 开发流程
March 31, 2021 作者：Audrey Kelleman (阅读时间：7分钟)
类型| 小分子药物
新药开发的主要方式日新月异。在过去，制药公司（尤其是大型的制药公司）都是在内部开发原料药 (API)。这种 API 开发模型的目标是完成 API 从发现到开发的流程，最终将新药推向市场。通常这种策略需要自筹资金，由制药公司内部提供相应的支持，包括组建大型团队，而且需要具备分子药物从发现到商业化生产的能力。
在过去的数年中，发现新 API 并推进分子药物进入 II 期临床试验阶段的小型/虚拟创新药物开发者数量呈现增加趋势，他们希望自己开发的药物可以早日上市。这些创新药物开发者通常会获得创业投资基金的资金支持，其员工通常身兼数职，即需履行多种工作职责。考虑到这些创新药物开发者都属于精简的团队，他们通常几乎没有或者根本就没有满足药品生产质量管理规范 (GMP) 的设备可用于化学品、处方和分析流程。小型的药物开发者也可以聘请 CMC 顾问以及经常合作的外包合作伙伴来提供服务，帮助他们开发创新 API。
同类型的创新药物开发者现在已经意识到，他们没必要只开发销售珍贵的 API 发现。这些创新药物开发者现在充分利用资产及 CDMO，帮助他们完成 API 从发现到商业化生产的全过程。选择外包是出于必要情况所做出的决定，即规模较小的创新药物开发者属于精简的团队，不具备简化 API 从开发到商业化流程的能力与专业知识及技术。最重要的是，API 的市场竞争激烈，这使得创新药物开发者为将分子药物推向市场展开了更加激烈的竞争。
您无论是与一家 CDMO 合作，还是与多家 CDMO 合作，确定进行 API 临床开发的方法都至关重要。
临床开发：时刻牢记您的目标
归根结底，创新原料药开发者在早期阶段的开发重点是：
我们需要开发一种能够在临床试验中取得成功的原料药 (API)。
如要实现这一目标，请铭记您希望实现的 I 期临床试验目标、您的目的以及里程碑。如果做到这一点并告知潜在的 CDMO，就有可能淘汰掉那些不熟悉临床开发计划规范与要求的 CDMO。阐释您所期望实现的最终目标需要积极沟通，CDMO 应该通过沟通跟进问题，从而充分地了解您的临床目标。这些问题应该包括但不限于：
- 我们作为 CDMO 在为您提供解决方案之前，需要了解对您实现临床目标最重要的方面是什么？
- 您希望何时获得首次人体临床试验 (FIH) 的结果？
- 第一例受试者的第一剂药物 (FSFD) 是什么时候施用的？
- 新药临床试验申请/临床试验申请 (IND/CTA) 提交的截止日期是什么时候？
- 临床方案/概要是什么？
- 成品制剂应该发挥什么样的效果？
- 您为何不能只施用 API？
- 在临床前研究阶段应该完成哪些工作流程或者哪些工作已经完成了？
- 您是如何开发 API 的？
当潜在的 CDMO 开始探究上述问题时，他们不仅会开始了解如何根据您的独特目标与目的为您提供定制产品，还会推动更为有意义的沟通交流。更为重要的是，当您规划临床研究并将其与化学、生产和控制 (CMC) 计划对接时，能够让 CDMO 对您的临床研究目标形成必要的认识。
API 开发的策略方案
一旦您做好了让 API 进入 I 期临床研究的准备，您可以选择使用不同的策略。策略是否适合您的 API 开发通常取决于预算、制剂用于临床的速度，以及需要考虑的监管步骤等因素。概括地讲，新药在进入 I 期临床研究阶段之前，大部分创新原料药开发者可以选择三种方案：
方案 1：在实验记录本上记录 cGMP 合成所需的所有信息。如果做到了这一点，批次记录就可以保证 API 分离是在满足 cGMP 要求的、适当受控的环境下进行的。
| 优势 | 劣势 |
|
|
方案 2：合成适量的原液/原料药 (DS/API)，用于支持您的非 GMP 安全性研究、首次人体临床试验、I 期临床试验。
| 优势 | 劣势 |
|
|
方案 3：将非 GMP 步骤外包给成本较低的供应商，并在满足 cGMP 要求的设施中实施 cGMP 步骤。
| 优势 | 劣势 |
|
|
无论您使用哪种方案，重要的是要记住在早期制定开发策略，才能更好地确定 API，以便实现临床试验的成功。这种在开发阶段的早期投资可以在 API 开发的下游获得收益。对 API 开发的早期投资让临床研究可以：
- 更明智地选择 RSM，
- 创造更好的合成工艺，避免过度地使用危险试剂，
- 避免具有遗传毒性潜力的中间体，
- 创造更好的合成工艺，防止出现有问题的杂质，
- 实现更具可扩展性的化学品和收敛性合成，
- 帮助您尽早选择固态形式，
- 并帮助决定最终的分离溶剂。
在上面的列表中，更容易被忽视的考虑因素之一是固态形式的选择。这一点很重要，因为在 II 期临床试验阶段，必须确定新药的剂型。因此，如果您不评估 I 期临床试验中使用的固态形式，您就不可能知道最终剂型会有什么样的效果。
例如，假设您在 II 期临床试验阶段使用的是片剂。在 II 期临床试验阶段，对 API 进行工艺放大时，它没有达到所需的可压缩性，或者遇到流动性问题。如果发生这种情况，您可能需要评估不同的合成过程或分析其他物理操作步骤。例如，粒度工程可能会影响 I 期临床试验数据的有效性，这可能会导致您的计划需要额外的时间、成本并造成浪费。
许多新的化学实体本质上很难溶解，但是很多技术（见下表）可以解决这些挑战，使的 I 期临床阶段成为确定处方的最佳时机。
在进入 II 期临床试验阶之前，确保 API 处于良好状态，这对于其在临床试验中能否获得成功非常重要。此外，您的小型虚拟团队通常可能不具备专业知识/资源，因此就无法解决早期 API 开发中可能出现的问题。从工艺优化和复杂化学再到分析，以及为您的 API 寻找最有效的化学路线，简化早期开发的复杂性，同时尝试及时将您的 API 推进到临床试验，这绝非易事。
如果您的原料药 (API) 团队和制剂 (DP) 团队在计划启动时就能步调一致，这更加利于帮您确定处方。考虑到 API 开发与工艺放大存在如此多的未知因素和不确定因素，如果 CDMO 已经掌握了一种可以统筹化学专业人员与处方设计师和分析人员的方法，那么就更加有利于简化您的 API 从开发至临床试验的整个流程。
让处方设计师参与 API 的工艺开发，他们可以通过参与从早期 API 表征到 API 处方赋能的所有工作，为最终 API 的化学和物理属性（即目标质量概况）提供支持。结合与分子科学及 API 开发相关的相应的专业知识，这种类型的团队提高了药物加速进入临床试验并最终进入市场的可能性。
API 外包面临的挑战
如前所述，规模较小的创新原料药开发者别无选择，只能将某些工作流程外包给 CDMO。创新药物开发者过去采用的方法是选择多个供应商开展 CDMO 外包合作，从而避免“将所有鸡蛋放在一个篮子里”，从表面上看，这是有道理的。特别是当您遇到过某一个 CDMO 无法交付产品的不利局面时，这种方法是较为有用的。
综上所述，选择多个供应商进行 CDMO 外包的方法也有着相当数量的风险，这些风险可能要高于采用单一供应商的方法。在过去的几年中，多个供应商计划表明在外包过程中容易出现延迟、沟通不畅和交接中断的情况。创新药物开发者已经面临着能否发现下一个开创性 API 的挑战，并且由于他们的团队进一步精简，团队中的大多数人没有余力来担任项目经理。
选择采用多个供应商方法的创新原料药开发者必须协调多个供应商之间的沟通与合作，这其中许多供应商通常是竞争对手，彼此之间自然无法很好地进行协调和协作。创新药物开发者不仅要推动不同 CDMO 之间的沟通，还要进一步安排项目从一个 CDMO 向另一个 CDMO 的转移。最后，选择采用多个供应商方法的创新药物开发者往往会错过在整个供应链中利用全球经验的机会。
Quick to Clinic™：简化您的药物开发流程
赛默飞的 Quick to Clinic™ 计划可以让您的分子药物快速实现 I 期临床试验的里程碑，同时降低 API 开发过程中的各种风险。通过利用不同的原液、制剂和临床服务协作团队，Quick to Clinic™ 可以在开展临床试验之前更好地表征和确定您的 API。