简化您的 API 开发流程
March 31, 2021 (阅读时间：7分钟)
提升您原料药 (API) 的开发水平：外包前需要考虑的三个步骤
April 06, 2022 作者Laura Chamberlain（阅读时长阅读时间：10分钟）
分类|小分子药物
随着原料药开发外包的普及，多个医药合同定制研发生产企业 (CDMO) 作为潜在开发合作伙伴展开激烈竞争的现象越来越常见。在这种形势下，小型/线上生物技术公司能够以远低于在工厂中建造、租赁或购买实验室场地的成本将药物从概念阶段推进到临床试验阶段。
对于小型、新兴和线上生物技术公司而言，药物开发可及性增加意味着有更多机会加速药物研发/获批，从而改变世界。研究人员完成临床前毒理学研究后，往往不知道下一步该往哪走，而与大型 CDMO 接触的想法令人生畏。研究人员对小分子原料药倾尽心血，一想到要把“心肝宝贝”交给陌生人，就会忐忑不安，忧心忡忡。
如果您和您的团队考虑将原料药的临床开发外包出去，建议要从以下方面进行考虑：
- CDMO 能否尽快将原料药推进到临床试验阶段？
- CDMO 是否具备降低化学和监管层面风险所需的专业知识？
- CDMO 能否开创稳健高效的合成路线？
- CDMO 能否有效解决复杂的化学/活性难题？
- CDMO 是否有工艺放大所需的产能、专业知识和经验，从而支持分子药物的未来发展？
虽然这些问题只是略微涉及合适的 CDMO 所应具备的能力，但它们是选择 CDMO 的基本标准。合适的 CDMO 不仅应重视您的原料药，还要能指导您完成报价和选择过程，尤其是在您首次外包时。
与 CDMO 接触的时机、准备工作和流程往往难以掌握，而可供选择的供应商越来越多，让人难以抉择。经验丰富的 CDMO 应能为小型/线上生物技术公司、大学衍生企业和实验室化学分析人员提供灵活的药物开发方案。无论您的分子药物需要基本合成还是复杂合成，还是需要密封防止污染，CDMO 都应确保其能够提高产量，优化合成路线并降低生产过程中的风险。
为了明智地选择 CDMO，请考虑以下三个步骤：
第一步是确定与将要合作的 CDMO 接触的合适时机，而这点通常比较困难。许多新兴生物技术公司/制药公司因时间和资金限制而迟迟不与 CDMO 接触。
尽早接触
CDMO 评估和选择以及 CDMO 活动启动所需的时间可能比您想象的要长得多。要尽早与将要合作的 CDMO 接触，以便讨论您分子药物的开发和/或生产。选择 CDMO（从第一次接触到项目启动）大约需要三个月。通过尽早接触，您会有充足的时间来更好地了解自己的需求以及适合贵司和分子药物的 CDMO。
永远没有“最佳合作时机”
对于新兴生物技术公司/制药公司而言，资金是最常见的问题，而且编制完整的询价书 (RFP) 十分耗时。如果您正面临其中一项挑战，请记住尽早接触是较为明智的做法，在与 CDMO 讨论的过程中，您可能永远无法完美平衡必需资金和完整 RFP。因此尽早进行开诚布公地沟通尤为重要，因为您可以通过沟通来完善并加快未来的决策速度。在与 CDMO 的早期接触中，务必询问他们以下问题：
- 需要完成多少工艺开发工作？
- 原料交付时间是多久？
- CDMO 计划如何扩大生产规模？
最佳信息往往通过讨论获得，无法汇总在技术包中。提前询问这些问题有助于制作更全面的 RFP。
要求将要合作的 CDMO 进行自我展示和陈述
虽然许多制药公司直到需要 GMP 物料时才需要 CDMO 的帮助，但这并不等于非要等到这时才能与将要合作的 CDMO 接触。早在选择先导候选药物时，就应与将要合作的 CDMO 接触，要求他们为后期毒理学研究提供非 GMP 物料。从 CDMO 处获取后期毒理学研究用物料的前期成本可能略高于从医药合同研发企业 (CRO) 或非 GMP 车间获取，但这样做是值得的，因为这样：
- 有利于您与将要合作的 CDMO 建立融洽关系。
- 鼓励遵守沟通、时间安排、质量和交付要求。
- 排除了不愿亲自动手进行化学反应的 CDMO。
- 帮助您开始预测可能的未来发展趋势。
- 可以单独进行，不会将您与 CDMO 绑定——如果研究结果欠佳，您可以寻找其他经验更丰富的CDMO。
- 安全技术说明书 (SDS)/安全信息
许多 CDMO 都将安全性放在首位。了解您原料药的处理要求对于确定 CDMO 是否有能力处理以及用何种方式处理您的分子药物至关重要。合适的 CDMO 能通过可用的数据和/或具体的引导性问题初步确定适合其工厂的处理方式。 - 交付时间安排、最后期限/目标和临床试验目标
时限要求是您项目能否成功的一个关键因素，应将其告知将要合作的 CDMO。从申报最后期限到生物制药公司的目标，这些都需要明确，以便 CDMO 确定可以使用哪些资源来满足您的需求。CDMO 的建议书中应包括详细的时间安排，以便在沟通中进一步讨论。 - 预算或资金状况
如果您能向 CDMO 说明您目前的资金状况以及想要达成的目标，这对合作双方都是好事。无论您的资金状况如何，信息透明都能避免浪费双方时间，便于 CDMO 为您制定个性化解决方案。 - 数量
除了考虑临床试验需要的原料药数量，还要考虑处方开发、稳定性研究和意外测试所需的物料。合适的 CDMO 能够帮助您估计所需的额外物料数量，但您要说明打算将这些物料用在哪些方面。 - 适应症
潜在的未来合作伙伴应该希望深入了解贵司所追求的目标和发起项目的原因。合适的 CDMO 会询问产品的适应症和其他信息——请将你们的热情和开发历史同步给CDMO 合作方 - 开发阶段
有些服务内容会随着开发阶段的不同而变化，例如分析方法是分阶段开发的。请说明您是只需要特定阶段的服务，还是为您的项目做长远打算。 - 临床计划
请向 CDMO 告知您的临床计划。虽然是您来决定所需的 CDMO 服务，但实力强大的合作伙伴会根据您所使用的监管合规方法推荐常用服务。这样至少能保证 CDMO 与贵司的目标一致。 - 技术信息
讨论的主要内容将集中在项目的技术方面。您提供的信息越多，CDMO 就越能根据您的项目需求准确制定开发和生产建议书。至少要准备好提供您目前的原料药结构、合成方案和实验步骤。如果您已经制定了方法和质量标准，它们对于 CDMO 来说也很有参考价值。 - 多个供应商/一体化供应
一体化供应是指同一 CDMO 合作伙伴整合多项药物开发服务。这些服务通常满足生物原液、处方、制剂、包装和临床试验分发需求。请详细了解 CDMO 提供附加服务的能力，并开始考虑与多个 CDMO 合作或与整合多项服务的单一供应商合作的利弊。
概述贵司目标和商业抱负之后，您要制定选择标准。请按照重要性对每项标准进行排序，并在选择过程中对每个供应商进行评分。常见标准包括：
- 能力、技术和专业知识——CDMO 是否拥有开发并优化稳健、可放大原料药工艺所需的技术能力和科学专业知识？
- 产能和时间——CDMO 是否拥有满足您时限和交付要求所需的生产资源？
- 监管合规记录和质量——CDMO 是否拥有与当地和全球监管机构打交道的成功经验并且遵守严格的质量标准？
- 合作关系和关系网——CDMO 是否有大量口碑良好的合作伙伴能够证明其业绩？
- 分支机构和地理范围——CDMO 是否有大量内部实验室和分支机构，覆盖广泛地区？
- 一体化供应——CDMO 是否提供端到端的采购解决方案，能够满足您的各种药物开发需求？
- 供应保障——CDMO 庞大的合作伙伴网络是否包括能够持续提供生产所需原材料的供应商？
- 财务保障和业务连续性——CDMO 是否有出色的财务绩效和内部流程/程序来确保业务的连续性？
后续的选择步骤
在准备好进行沟通并为供应商评分后，提出选择要求也同样重要。这些是您在供应商筛选过程中以及在与 CDMO 继续接触之前要采取的行动。通过这些行动，您能够真正了解将要合作的 CDMO。将要合作的 CDMO 应该向您展示其生产设施、基本的工作方式、对待条款的态度、灵活应对许可和合同等方面，以及与您内部利益相关者交流沟通的方式。虽然已经解释了一些常见的考虑事项，但只有您的团队才能确定在继续与 CDMO 接触前需要了解对方的哪些情况。
- 实地考察
您不应该只和销售代表联系。合适的 CDMO 会将您介绍给基层的工厂团队，向您展示他们的工作情况。这种做法也可以让您了解他们的企业文化——这个因素常常被忽视，但对合作非常重要。企业文化具有巨大的影响力，合适的 CDMO 会展示他们的企业文化，了解你们的企业文化，并指出两种企业文化在哪些方面可以相互促进。由于目前新冠疫情带来的出行限制，如果无法进行线下实地考察，合适的 CDMO 应该通过可靠的方式在线上向您展示他们的工厂。 - 合同条款
合同条款是选择 CDMO 的关键部分，往往在选择过程的后期才予以讨论。无论是建议书中列出的条款和条件，还是划定未来工作范围的总体协议，合适的 CDMO 应该能够灵活变通，在合同谈判的各个层面都能表现出合作意愿。您和将要合作的 CDMO 也可在此时确定双方的期望和周转时间。 - 项目启动
在这个阶段，当您确定将要合作的 CDMO 候选名单时，要让您的内部利益相关者参与进来。在您选择 CDMO 之后，审批过程可能比您想象的更加漫长和复杂。长期看来，提前获得利益相关者的认同将对您有利。您的大学、董事会和/或投资者是否需要参与 CDMO 的选择？很可能需要。尽早让他们参与进来，并向他们告知您与 CDMO 沟通的最新内容。合适的 CDMO 愿意直接与管理层交谈或联系，以此证明自身能力。
进行目的明确的有效沟通
以上所有步骤都执行完毕后，最终能确保您与将要合作的 CDMO 的每次沟通都顺利进行。您越精心地准备目的明确的有效沟通，从中收获的也就越多。进行这类沟通时，请务必要：
- 直言不讳
合适的 CDMO 不仅要能回答这些问题，还要让您相信他们的专业知识和能力。要让他们努力与您建立融洽的关系。 - 激发他们的热情
要寻找热爱工作，最关键的是必须关爱患者的 CDMO——这类供应商会为了实现您的具体目标而进行有效沟通，从而切实解决问题。 - 注意他们如何调整沟通内容
许多供应商会不断重复讲述他们的工厂，但不会告知您真正想要了解的情况——这时，您需要通过提问和引导，让 CDMO 针对贵司目标和原料药调整沟通内容。
做出最明智的选择
按照这些步骤，您的团队能够做出最明智的选择，选出合适的 CDMO。合适的 CDMO 一般采用协商式方法，但如果您的团队刚接触药物开发，最好聘请 CMC 顾问来提供其他支持。CDMO 不替您作出决策。他们是您的合作伙伴，根据经验提出建议，但项目的最终决策权在您自己手中。合适的 CDMO 能够加速实现您的药物上市，并且提升您原料药的开发水平。