mRNA 治疗药物的发展趋势:新冠疫情期间积累的经验教训为 mRNA 治疗药物的成功奠定了基础

September 07, 2022 作者Vincenza Pironti(阅读时长阅读时间:5分钟)

分类|先进疗法


辉瑞-BioNTech 和莫德纳 (Moderna) 开发的信使 RNA (mRNA) 新冠疫苗快速从实验室研发阶段推进临床试验阶段,只用了不到一年的时间,这很好地证实了 mRNA 平台的应用前景,并且引发了将 mRNA 技术用于众多适应症的关注。1 赛默飞拥有丰富的疫苗开发、生产与供应链物流经验,可协助制药公司的药物开发以及向患者提供药物。通过积累的丰富经验,赛默飞深刻地了解到它在推动第二代疫苗和治疗药物的开发和生产方面可以发挥关键作用,并且可以促进其发展。

面临的挑战与汲取的经验教训

世界领先的药品生产企业所拥有的技术创新以及开展的合作都有助于将新冠疫苗推向市场。这种创新和合作在未来也有助于将更多安全、高质量的 mRNA 药品推向市场。然而,mRNA 技术要想应用在其他病原体上,就需要各种解决方案用于应对复杂处方、药物递送和工艺放大挑战。需要克服的挑战主要分为三类:

1.mRNA 疫苗开发的独特属性

  • 分子的不稳定性和可降解性
  • 体外摄取率低
  • 大分子尺寸
  • 免疫原性低
  • 高毒性或炎症风险
  • 冷链生产和储存要求

研究人员和药物递送专家已经逐渐克服了这些挑战,开发出成功的策略来稳定 mRNA,提高细胞摄取量,减少毒性,并简化和规范生产。

2.需要转变规划模式以应对工艺过程挑战并简化工作流程

传统的疫苗开发平均需 8 至 14 年,而新兴的平台极大地缩短了临床前开发时间,仅需 14 至 42 天。2 这使得可行的疫苗在不到一年的时间内就能获得紧急批准。快速生产 mRNA 疫苗需要克服的困难包括:需要高纯度和高精确度、严格的质量控制、避免降解和污染,无菌过滤、稳定性和纯化考虑,以及冷链维护。由于全球疫苗接种项目需要通过生产设施网络来生产数百万剂次的疫苗,因此产能规划也很重要。为了克服这些困难,制药公司应该考虑选择一家具有全球影响力的 CDMO 合作,可以为其整个工作流程提供支持,包括简化的端到端综合服务、先进的工作流管理技术,并且能够克服供应链的限制。

CDMO 在新冠疫情大流行期间通过各种活动获得的丰富经验表明,加速启动临床试验和提早实施生产解决方案可以在不影响质量的情况下加快开发进程。这种方法要求工作流过程并行进行,而不是按顺序进行。虽然相应的药物递送系统仍然是最重要的方面,但有可能重新考虑优化生产工艺过程和选择最终剂型等步骤的优先级,从而有助于药物尽早进入市场。风险管理是这一方法的基本组成部分,因为风险管理具备很多关键的优势,包括简化开发、在早期确定生产相关的挑战,以及拥有在全规模生产开始前解决这些挑战的能力。

一旦质粒生产和药物递送系统得到优化,即使要治疗的目标疾病发生变化,mRNA 疫苗的生产也具备很大的优势。在合成过程中编码的抗原可以转变,而生产过程的其他部分将保持不变。这就使得很多疫苗可以使用一种药物递送系统和生产工艺过程进行生产。如果由一个 CDMO 管理整个工作流程,则可以提高各团队和生产设施之间的效率。

开发时间的缩短将加速未来疫苗的上市进程,包括非新冠疫苗。在研究、临床试验和生产过程中同时开展其他工作,可以缩短疫苗的开发进程,而且风险比其他方面的药物小。

3.全球供应链的影响以及必要的投资和创新

为了成功地生产和分发疫苗,必须提供所有必要的原材料和合格的运输方案。在新冠疫情大流行期间,药品供应链专家转而使用承运公司、协作和主动监测技术。丰富的经验可以对疫苗开发和生产进行调整,使其适用于未来的所有疫苗,有助于简化流程和降低风险。CDMO 汲取了如下两个主要教训:通过确定新的货物运输方案,包括使用承运公司而非商业航空公司来运输货物可以应对运输面临的各种挑战;线上审核和数字监控技术可以使用此前无冷链经验的供应商和承运商。

在新冠疫情大流行期间用于成功分发疫苗的解决方案包括:3

  • 每批药品都使用了温度传感器,以便记录温度,并且提供有关任何温度偏移的准确信息,甚至在采用新的装运方案时也是如此。
  • 使用先进的监测平台,可以从计算机指示板上对包裹位置进行远程和可视化监测。这项技术可以与温度传感器配合使用,使得所有与运输有关的问题都能得到解决。
  • 数字化和供应商、经销商及合作方之间互联互通,可以发送即时通知、进行线上审核、自动下订单和更新,以及开展更多的无缝交易活动。

图 1 为新冠疫情大流行期间使用的各种创新供应链解决方案。

图 1:供应链在新冠疫情大流行期间采用了创新解决方案4

mRNA 治疗药物的前景和价值

除了治疗新冠之外,mRNA 治疗药物还有丰富的前景和价值,赛默飞将继续投资这一领域,从而提高其在满足未来客户需求方面的竞争力。

这仍然是一个非常活跃的临床试验领域: ThinkGlobalHealth 的一篇文章表示,到 2021 年底,有 1,961 项正在进行的临床研究与 mRNA 相关,包括呼吸系统疾病、癌症、代谢综合征、肾脏疾病、心脏病和肥胖症。5 除 mRNA 外,与 RNA 相关的治疗方式还包括反义寡核苷酸 (ASO)、小干扰 RNA(siRNA,如最近获批的降胆固醇创新药物 inclisiran6)、microRNA (miRNA)、适配子和其他7。自我扩增的 RNA 也在开发中,与传统的 mRNA 相比,自我扩增的 RNA 有望以更低剂量提高抗原的表达,这表明该技术可能会改善免疫系统。8 由于所有 mRNA 的产品都没有参考或标准的体外转录 (IVT) 方案,因此生产商需要开发属于自己的方法,因而会造成上游和下游工艺的变化。这个工具箱需要进行调整,以满足这个不断发展的市场需求。

结论

对 RNA 相关技术感兴趣的制药公司应该考虑与 CDMO 合作,因为 CDMO 可以协助其开展全方位的开发项目,可以为其提供内部科学技术、生产和物流专长,以及严格受控的工艺流程、方便协调的生产设施网络和全面的质量监督。CDMO 如果在新冠疫情大流行期间积累了很多应对原材料短缺和运输停滞的经验,就可以应用这些支持系统来推动第二代疫苗和治疗药物进行高效且有效的开发和生产。

View references
1. https://www.patheon.com/resource-library/whitepapers/mrna-vaccine-development-key-insights-for-planning-workflow-and-supply-chain-success/
2. Kis Z, Kontoravdi C, Dey AK, et al. (2020) Rapid development and deployment of high-volume vaccines for pandemic response. J Adv Manuf Process 2(3):e10060.
3. https://www.patheon.com/resource-library/whitepapers/mrna-vaccine-development-key-insights-for-planning-workflow-and-supply-chain-success/
4. https://www.patheon.com/resource-library/whitepapers/mrna-vaccine-development-key-insights-for-planning-workflow-and-supply-chain-success/
5. Mishra V, Rastogi T. mRNA Therapeutics: The Technology That Saved the World. ThinkGlobalHealth.org, December 23, 2021.
6. https://www.novartis.com/news/media-releases/fda-approves-novartis-leqvio-inclisiran-first-class-sirna-lower-cholesterol-and-keep-it-low-two-doses-year
7. https://www.bcg.com/publications/2021/rna-therapeutics
8. Bloom K, van den Berg F, Arbuthnot P (2021) Self-amplifying RNA vaccines for infectious diseases. Gene Ther 28(3-4):117–129. doi: 10.1038/s41434-020-00204-y. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093657; PMCID: PMC7580817.