选择真正精通生物制药的 CDMO
(阅读时间：8分钟)
应对工艺性能确认的复杂性
April 19, 2021 通过 Elena Gontarz, PhD 阅读时间：5分钟
类别/大分子药物
在工艺性能确认 (PPQ) 之前进行方法确认非常重要。在早期阶段对您选择的方法进行性能特征评估至关重要，因为这涉及到方法验证及其参数，如精密度、准确度和线性度等。最重要的是，这些分析考虑因素不仅能够证明药物的质量和安全性，而且能够进一步说明其符合监管机构的质量要求，这是药物实现商业化的关键。
考虑以下情况：当一家生物制药公司正处于 III 期临床试验阶段，并即将进入商业化阶段时，他们得知出现了工艺故障。随着进一步的调查和分析方法验证的展开，生物制药公司对其方法依据缺乏确切的了解。此外，执行分析方法验证的策略和后勤保障非常复杂，以至于一次验证不具备代表性。使用中间精密度进行的线性度评估（一次验证需要 12 小时）揭示了质量控制 (QC) 实验室中不存在的几个变量。根本原因分析表明，原始研究可能过于详细、耗时且不具备一致性，导致验证标准失效，因为线性度/精密度无法代表 QC 实验室的批次特性。
这种情况很常见，可能会导致生物制剂创新者在其开发过程的最后阶段疯狂赶进度，但是通过健全的方法验证可以轻松规避这种风险。
Elena Gontarz 博士，赛默飞科研技术事务部经理
Elena 是分析开发领域的行业专家。她与制药公司客户合作，支持他们的分析方法开发、技术转移、确认和验证。她此前在密苏里大学圣路易斯分校获得了生物化学博士学位。获得博士学位后，Gontarz 博士加入了赛默飞旗下 Patheon 的分析开发和处方科学小组，在那里她将自己在分析方法开发方面所学的知识和技能融汇贯通到从 I 期临床试验阶段至商业化生产的全过程中。
Gontarz 博士的专业领域还包括药品可比性和 III 期临床强制降解研究。作为一名高级分析开发科学家，Elena 负责技术团队和客户之间的联络。目前，作为赛默飞科研技术事务部经理，Elena 为客户和赛默飞的业务发展小组提供技术支持，并领导开展赛默飞内部的各种技术开发项目。
下面，让我们了解 Elena 在赛默飞任职期间为工艺商业化分析支持和方法转移做出了什么贡献，以及她期望如何与以下 CDMO 进行沟通交流。
分析方法验证很重要，因为美国食品药品监督管理局 (FDA) 和国际人用药品注册技术协调会 (ICH) 都要求进行验证。在开展 PPQ 期间，您正在更改某一工艺流程中的某些参数，以及尝试核实和验证是否该工艺流程能否应对这些变化。您已经改变了工艺参数，因此，您不想再改变实验的其他方面，例如：方法。
如果您的方法得到了验证，您将获得准确度高、精密度高的可靠结果，您将了解最佳方法操作范围。由此可以确定关键点，而此时该方法才能实现最高的准确度和精密度，因为您希望始终围绕该关键点进行操作。这确保了您的每次过程验证结果都是可靠的——每次开展的 PPQ 之间具备可比性，而且可以采用相同的精确方法对其进行分析。
想想您的关键药品质量方法，即纯度、杂质和效价方法。例如，当向 FDA 申报时，我们【赛默飞】收到的大多数反馈都与药品纯度和效价方法有关，包括聚集体、片段和分子状态，如氧化、脱酰胺和糖基化。还必须开发基于细胞的检测方法，最好是通过 III 期临床研究 GMP 批次放行，以确保在体内环境中监测的生物分子制剂的效力。
此外，由于残留宿主细胞蛋白 (HCP) 的安全性，此种杂质一直是监管机构检测的重要内容，并且对其所用的检测方法也很重要。例如，如果有一组高风险 HCP 可能会对人体产生不良反应。您需要确保在纯化过程中将它们清除。如果尚有存留，可以使用合适的方法在生物原液中将它们识别出来。最后，请务必记住，在进入 III 期临床试验之前，强烈建议根据过程使用特定的残留 HCP 方法。虽然将方法进行扩展并使其成为过程的特定方法可能会增加成本，但这对于确保生物制剂的成功开发至关重要。
想想您的关键药品质量方法，即纯度、杂质和效价方法。例如，当向 FDA 申报时，我们【赛默飞】收到的大多数反馈都与药品纯度和效价方法有关，包括聚集体、片段和分子状态，如氧化、脱酰胺和糖基化。还必须开发基于细胞的检测方法，最好是通过 III 期临床研究 GMP 批次放行，以确保在体内环境中监测的生物分子制剂的效力。
此外，由于残留宿主细胞蛋白 (HCP) 的安全性，此种杂质一直是监管机构检测的重要内容，并且对其所用的检测方法也很重要。例如，如果有一组高风险 HCP 可能会对人体产生不良反应。您需要确保在纯化过程中将它们清除。如果尚有存留，可以使用合适的方法在生物原液中将它们识别出来。最后，请务必记住，我们强烈建议在进入 III 期临床试验之前要根据过程使用特定的残留 HCP 方法。虽然将方法进行扩展并使其成为过程的特定方法可能会增加成本，但这对于确保生物制剂的成功开发至关重要。
当考虑分析方法及其需求时，与项目规模相比，生产中的细胞株和分子类型是更大的影响因素。总的来说，生物制剂极其复杂。但是，还有更复杂的。例如，与常规单克隆抗体相比，双特异性抗体相对更复杂。因此您必须考虑的不同的方法和步骤，尤其是在药品质量方面。简而言之，如果需要一种更为复杂、定制化程度更高的方法来确保药品质量，则需对其进行更密切的监控。
首先，询问 CDMO 的经验。他们完成了多少次方法转移？这些方法转移项目的大小、规模和复杂程度分别是怎样的？您希望验证他们是否拥有足够的方法转移经验，以确保相应的知识转移记录在方法的标准操作规程中。这在很大程度上确保了方法转移的成功。
此外，一定要询问他们是否有自己的方法开发平台。如果 CDMO 已经开发了自己的方法和平台，他们的分析人员将能够更高效地评估某个方法为什么不起作用。CDMO 能否成为坚实可靠的合作伙伴，其中的一个主要原因就在于他们能否无缝衔接地成功完成方法转移，以及能否与您沟通某些方法更为有效的原因。