冻干工艺热点问题解答
分类 | 大分子
冻干工艺热点问题解答
冻干是制药过程中无菌制剂灌装阶段的一项关键工艺，尤其适用于稳定性要求高且需要延长有效期的药品。冻干工艺是指在低温和真空条件下除去冷冻制剂中的水分，同时不影响制剂的结构完整性和有效性。在不影响制剂结构完整性的情况下将制剂变为干粉对于保持生物制品（如疫苗、抗体和其他蛋白类药物）的稳定性和有效性尤为重要。
多年来，随着技术进步和工艺优化，冻干工艺越来越高效可靠，现已广泛用于各种制药应用。在近期的一次线上讲座上，赛默飞无菌制剂全球行业专家 Alessandro Chreim 介绍了该领域的最新趋势、挑战和创新。本文探讨了有关冻干工艺的一些关键问题，阐明了冻干工艺的现状和未来发展方向。
为什么冻干对于当今的制药行业十分重要？
冻干工艺能够稳定可能因暴露于液体或热应力而降解或失效的药品。冻干工艺包括冷冻、一次干燥和二次干燥这三个受控阶段，需要尽量减少对脆弱分子药物的应力，确保这些分子药物在各种储存条件下都能保持稳定。将药品转化为稳定的干燥形式可大大延长其有效期，这对于冷藏条件不佳或供应链漫长而复杂的地区来说尤为重要。
冻干工艺目前主要面临哪些挑战？
最突出的挑战之一是确保冻干制剂的均一性和质量。因为冻干循环之间存在差异，西林瓶传热能力也各不相同，所以很难做到质量一致。而新药（尤其是生物制品）更为复杂，进一步增加了难度。其他挑战还包括将冻干工艺从小试规模放大至全规模生产、满足严格且经常变化的药品监管要求、应对冻干工艺能耗导致的成本攀升，以及如何减少污染风险以确保药品无菌。
如何应对这些挑战？
最近的创新正在重塑冻干工艺格局。例如，利用自动装卸系统减少污染风险和人为失误；利用先进的冻干传感器和过程分析技术 (PAT) 工具改善冻干工艺控制；利用受控成核技术实现冻干工艺冷冻步骤标准化；通过提高能效来降低成本；通过设备和工艺控制创新，支持冻干工艺高效且可预测地从小试规模放大至工业规模；通过集成软件和数据分析加强对工艺的理解和优化；以及通过采用质量源于设计 (QbD) 原则提高冻干工艺的稳健性和效率。
这些进步共同实现了对冻干循环的精确控制，有助于确保不同生产批次的质量一致，尤其是复杂的药品处方。
处方开发对冻干工艺有何影响？
药品处方会影响产品的稳定性，并且会直接影响冻干循环，尤其是在冷冻阶段和一次干燥阶段。合适的处方能够提高升华效率，同时降低工艺过程中产品崩解或降解的风险。因此，处方阶段是确保最终冻干制剂稳定、有效和安全的关键。
处方开发是冻干工艺开发的第一步，过程较为复杂，除了将不同的成分份组合在一起，还需要了解并优化每种成分与药物的相互作用以及每种成分对冻干循环的影响。赋形剂和稳定剂不可或缺，因为它们能够在冻干过程中保护原料药。例如，蔗糖或甘露醇等糖类通常作为冷冻保护剂，用于在冷冻过程中稳定蛋白质的结构。它们可以防止原料药变性或聚集，这对生物制品等复杂分子药物来说尤为重要。但另一方面，它们也会在升华过程中影响药品状态，因此必须深入了解处方对冻干工艺的影响。
在冻干工艺开发中，处方开发的表征步骤也很重要，因为它能够提供有关药品理化性质的重要信息，这些信息反过来又会影响处方和冻干工艺。表征步骤包括了解产品的热性质，热性质决定了冷冻和一次干燥的条件。表征步骤还包括确定药物在溶液中的稳定性、药品的 pH 值和溶解度以及药品赋形剂混合物在不同温度下的状态，这些工作都能为冻干循环的开发提供有用信息，从而尽可能保持药品的疗效。
对于不同的药品，必须采取不同的处方策略。例如，蛋白类产品需要使用的稳定剂不同于小分子药品，蛋白类的冻干工艺需要为了保护蛋白质的三级结构而进行优化，而小分子药品的冻干工艺则更加注重防止结晶。
处方也会影响将冻干粉复溶成溶液给药的难易程度（处方良好的冻干制剂很容易快速溶解，不会留下颗粒或改变药物活性）以及冻干制剂的长期稳定性。
合规性对冻干工艺有何影响？
若要获得上市批准并维护公众信任，则必须遵守美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 等监管机构制定的指导原则和标准。冻干工艺合规是一个动态、持续的过程，包括从早期处方开发到上市后监测的各个方面。
冻干工艺合规的一个主要方面是对整个冻干过程进行全面且详细的记录。这些记录的作用是证明所用的冻干工艺能够持续生产出符合预定质量标准和质量属性要求的产品。记录的主要内容包括处方开发、工艺验证和监测、质量控制和检测、GMP、风险管理和上市后监测方面的数据。
与具有丰富冻干经验的医药合同定制研发生产企业 (CDMO) 合作能够获得哪些战略优势？
冻干是制药行业中不断变化的一个细分领域。随着技术的进步和监管环境的变化，与技术娴熟的 CDMO 合作是药品取得成功的关键因素。
具有冻干专业知识和经验的 CDMO 通常都配备先进的技术和设施，能够让冻干工艺满足无菌制剂灌装的要求。其中包括使用最新设备、受控成核技术、自动化系统以及可扩展的解决方案，通过平台方法实现从小规模开发批次到大规模商业化生产的过渡。提供端到端开发和生产服务的 CDMO 能够整合各项冻干活动，实现从药品开发到商业化生产的无缝过渡，确保每个阶段的产品一致性和质量。
此外，经验丰富的 CDMO 还能提供宝贵的帮助，确保冻干工艺符合 FDA、EMA 和其他监管机构的标准，降低与合规相关的延迟或问题风险。他们在风险管理、工艺验证和质量控制方面的专业知识可减少生产和注册申报过程中的潜在问题，这对满足市场需求和时限要求来说也十分重要。
通过将冻干业务外包给可靠且经验丰富的 CDMO，药企可以将更多精力放在药品发现和市场营销等核心工作上，而将复杂的制药工作交给 CDMO。
