技术转移系列博客一：技术转移在药品生产中的关键作用

了解技术转移的定义和重要性

技术转移是指按照部署将科学的方法和生产工艺从开发阶段转移到生产阶段或从一家工厂转移到另一家工厂，以确保产品的一致性、质量和合规性。若要在不同地点以不同规模安全且经济高效地生产药品、赶上项目进度、无缝实现新药工艺放大，必须进行技术转移。技术转移能够确保创新药迅速到达患者手中。从临床生产过渡到商业化生产、优化不同工厂的产能或更换 CDMO 时，技术转移必不可少，而且需要进行详细的规划、完善的文件记录和严格的验证，才能在技术转移后达到原来的产品规格和质量属性。

增强供应链韧性

有效的技术转移还能确保可靠采购原料和包装组件，从而在增强供应链韧性方面发挥重要作用。它有助于保持全球供应网络的质量，并细化供应商管理。在物流方面，转移生产工艺时需要制定重要的运输方案并优化线路规划，以确保临床试验材料和成品完整有效并按照规定的条件交付。这些措施对于适应节奏快且往往难以预测的药品市场非常重要，可确保灵活操作，并对需求变化或法规变更作出迅速积极的反应。

技术转移挑战：口服固体制剂、生物制剂和先进治疗药物技术转移的考虑因素

口服固体制剂、生物制剂以及细胞和基因疗法药品的技术转移各有各的挑战要面对。对于小分子口服固体制剂来说，主要挑战在于保持批间重现性和制剂稳定性，特别是原料药对湿度和温度等环境变量敏感时。关键点在于准确地重复影响片剂或胶囊剂物理性质（如硬度和溶出速率）的工艺参数。此外，还要在研磨或制粒过程中确保粒度分布均匀，因为粒度分布的均匀性会直接影响最终产品的压实度和溶出度。如果工厂生产多款产品，则要采取严格的控制措施，防止不同产品之间产生交叉污染，因此必须遵循周密的清洁流程和验证流程。

生物制剂的生产涉及复杂的生物过程，对工艺条件的细微变化较敏感。主要技术障碍是工艺放大过程中生物反应器环境的控制，如果控制不当则会严重影响产品质量。若要在放大细胞培养工艺的同时保持蛋白质的完整性和功能性（pH 值、温度或氧气浓度的变化会影响蛋白质的完整性和功能性），就必须准确控制生物反应器条件，缜密优化培养基和补料策略，以确保质量和产量在整个生产过程中保持稳定。

还必须确保可靠进行纯化步骤，以防产量和产品纯度降低。此外，生物制剂容易因翻译后修饰的变化而影响最终产品的有效性和安全性。纯化工艺也需要精细调整，以确保产品的纯度和产量，这一点在工艺放大过程中尤为困难。

细胞和基因疗法药品由于产品性质，也面临复杂的技术转移挑战。这些药品的技术转移对工艺重复的准确度要求较高，需要严格控制环境变量才能保持活体生物材料的活性和功能性。由于设备和设施存在差异，因此必须进行仔细的校准和兼容性检查，还要保持高标准的质量控制并对新人进行培训。从研发过渡到商业化生产时，不仅要保留药品的效果，还要确保大批量生产的药品具有始终如一的质量和效果。

还必须确保可靠进行纯化步骤，以防产量和产品纯度降低。此外，生物制剂容易因翻译后修饰的变化而影响最终产品的有效性和安全性。纯化工艺也需要精细调整，以确保产品的纯度和产量，这一点在工艺放大过程中尤为困难。

确保合规

口服固体制剂、生物制剂以及细胞和基因疗法药品必须符合美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 等监管机构制定的严格监管标准。这就需要详细记录从原料采购到最终产品检验的各个生产环节，以证明这些药品符合药品生产质量管理规范 (GMP)。为了加快药品顺利上市，保证药品的质量和安全性，确保不同工厂生产的药品质量一致（这对于维护医疗机构和患者对药企的信任至关重要），在技术转移过程中应始终保持合规。监管合规考虑因素主要包括：

• 文件记录和数据完整性。 提供全面、准确的文件记录对于合规很重要。监管机构要求详细记录批处理、质量控制结果和验证情况，以确认生产工艺受控并且符合指定的标准。
• 标准化程序。 监管机构规定产品必须在标准化条件下生产，以保证质量一致。任何违反标准化程序的行为都可能导致违规，进而导致产品被召回或生产企业受到监管机构的处罚。
• 技术熟练、训练有素的员工。 训练有素的员工对于保持合规至关重要。员工必须熟知并且能够在日常操作中执行监管标准。特别是对于监管指南不断变化的细胞和基因治疗药物而言，在进行技术转移时必须与了解法规变更的专家合作。这些专家能够就战略性合规规划以及操作调整提供宝贵见解，帮助药企满足不断变化的监管要求。
• 工艺放大可靠性。 放大生产工艺时会增加偏差风险，从而影响产品的质量和安全性。根据合规要求，无论生产规模如何或者无论在哪家工厂生产，产品都必须符合为初期获批产品制定的相同质量标准。
• 验证和质量保证。 为了证明工艺始终处于受控状态并且能够用于在不同的地点以不同的规模生产出一致的产品，需要进行大量的验证研究。对于口服固体制剂，可能需要验证混合工艺和压片工艺。对于生物制剂，验证工作侧重于细胞株鉴定、培养基制备和纯化技术效率等关键方面。对于细胞和基因疗法药品，要考虑的方面更多，包括验证病毒载体滴定方法和细胞活性检测方法。